Kanuni Sultan Süleyman'ın Hürrem Sultan'dan doğan oğludur. Vezir-i azam Makbul (Pargalı) İbrahim Paşa'nın düğün şenlikleri sırasında 30 Mayıs 1524'te Topkapı Sarayı'nda dünyaya geldi. Bu bakımdan İstanbul'da doğup saltanat makamına geçen ilk padişahtır.
Kanuni Sultan Süleyman'ın Zigetvar Kalesi önlerinde vefatı haberini Veziriazam Sokullu Mehmet Paşa'dan alan Şehzade Selim yanında hocası Birgivi Ataullah Efendi Lalası Hüseyin Bey (Paşa) ve musahibi Celal Bey olduğu halde süratle İstanbul'a ulaştı. II. Selim İstanbul'a geldiğinde ilk olarak Topkapı Sarayı'nın temizletilmesini emretti ve sarayda kardeşi Mihrimah Sultan tarafından karşılandı. Tahta oturan Selim'e başta Şeyhülislam Ebüssuud Efendi İstanbul Muhafızı İskender Paşa olmak üzere diğer devlet ileri gelenleri ve ulema biat ettiler.
Padişahlar serimizde yer alan II. Selim Osmanlı'nın en parlak fakat en karmaşık dönemine denk gelmiş padişahlarımızdan biridir.